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科学家发现杀死难治癌症的新分子

健康谈古论今
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2022-06-10 10:17·美国
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达拉斯德克萨斯大学的一名研究人员合成了一种新分子，通过利用其他药物以前没有靶向的细胞弱点，杀死了广谱难治性癌症，包括三阴性乳腺癌。

描述这项研究的一项研究发表在6月2日的在线杂志上，该研究是在分离的细胞、人类癌症组织和在小鼠体内生长的人类癌症中进行的

自然癌症

Jung-Mo Ahn博士是这项研究的通讯作者之一，也是UT Dallas自然科学和数学学院的化学和生物化学副教授，十多年来，他一直热衷于设计针对细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的小分子。利用一种称为基于结构的合理药物设计的方法，他之前开发了治疗难治性乳腺癌和前列腺癌的潜在治疗候选化合物。

在目前的工作中，安和他的同事们测试了他合成的一种叫做ERX-41的新化合物对乳腺癌细胞的作用，包括含有和不含有雌激素受体的乳腺癌细胞。虽然对ER阳性乳腺癌患者有有效的治疗方法，但对三阴性乳腺癌(TNBC)患者的治疗选择很少，三阴性乳腺癌缺乏雌激素、孕酮和人表皮生长因子2的受体。TNBC通常影响40岁以下的女性，比其他类型的乳腺癌预后更差。

“ERX-41化合物没有杀死健康细胞，但它清除了肿瘤细胞，不管癌细胞是否有雌激素受体，”安说。“事实上，它杀死三阴性乳腺癌细胞比杀死er阳性细胞更好。

“当时我们对此感到困惑。我们知道它一定是针对TNBC细胞中雌激素受体以外的其他东西，但我们不知道那是什么。”

为了研究ERX-41分子，Ahn与合作者合作，包括共同通讯作者Ganesh Raj博士，UT西南医学中心Harold C. Simmons综合癌症中心的泌尿学和药理学教授，以及UT圣安东尼奥健康中心的妇产科教授Ratna Vadlamudi博士。安哲秀生物有机/药物化学实验室的前UTD研究科学家Tae-Kyung Lee博士参与了这种化合物的合成。

研究人员发现，ERX-41与一种名为溶酶体酸性脂肪酶A (LIPA)的细胞蛋白质结合。LIPA存在于称为内质网的细胞结构中，内质网是一种加工和折叠蛋白质的细胞器。

“对于一个快速生长的肿瘤细胞来说，它必须产生大量的蛋白质，这给内质网造成了压力，”Ahn说。“癌细胞明显过量产生LIPA，比健康细胞多得多。通过与LIPA结合，ERX-41干扰了内质网中的蛋白质加工，内质网变得臃肿，导致细胞死亡。”

研究小组还在健康小鼠身上测试了这种化合物，没有观察到副作用。

“我们花了几年时间才确切地找到哪种蛋白质受到了ERX-41的影响。那是困难的部分。我们追了很多死胡同，但我们没有放弃，”安说。

“三阴性乳腺癌尤其隐蔽——它以年轻女性为目标；它具有攻击性；而且对治疗有抵抗力。我真的很高兴我们发现了一些有可能为这些患者带来显著变化的东西。”

研究人员将该化合物喂给患有人类癌症肿瘤的小鼠，肿瘤变小了。该分子还被证明能有效杀死从切除肿瘤的病人身上收集的人体组织中的癌细胞。

他们还发现，ERX-41对内质网应激升高的其他癌症类型有效，包括难以治疗的胰腺癌和卵巢癌以及胶质母细胞瘤，这是一种最具侵袭性和致命性的原发性脑癌。

“作为一名化学家，我在某种程度上与病人隔离，所以这次成功对我来说是一个机会，让我觉得我所做的事情可以对社会有用，”安说。

Ahn是ERX-41和相关化合物已发布和待审批专利的共同持有人，这些专利已被授权给总部位于达拉斯的初创公司EtiraRX，该公司由Ahn，Raj和Vadlamudi在2018年共同创立。该公司最近宣布，计划最早于2023年第一季度开始ERX-41的临床试验。

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