商品名称克龄蒙

通用名称戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片

主要成份本品为复方制剂，其组份为：11片白色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg;10片浅橙红色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg及醋酸环丙孕酮1mg。

适应症本品在与孕激素联合使用建立人工月经周期中用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏：血管舒缩性疾病(潮热)，生殖泌尿道营养性疾病(外阴阴道萎缩，性交困难，尿失禁)以及精神性疾病(睡眠障碍，衰弱)。预防原发性或继发性雌激素缺乏所造成的骨质丢失。

不良反应与激素替代治疗有关的最严重的不良反应在【注意事项】一节中。 使用激素替代治疗的患者报告的其他不良反应(上市后资料)如下，但他们与戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的因果关系尚未被确认或否认: 表中所列出的反应都使用了MeDRA术语表（8.0）中最合适的术语来描述。同义语或相关情况未列出，但也应该予以考虑。下述严重不良反应尽管非常罕见，但大多数已被观察到。为谨慎起见，如出现下列任何一种情况，最好中止治疗:心血管意外和栓塞。胆汁积郁性黄疸。良性乳腺病，子宫肿瘤（如纤维瘤增加）。肝腺瘤:可能引起意外的腹腔内出血。乳溢:应检查以排除垂体腺瘤。

禁忌下面所列的任何一种情况存在时，不应开始激素替代治疗(HRT)。如果在HRT用药过程中出现下列任何一种情况，应立即停药：1. 妊娠和哺乳。2. 未确诊的阴道出血。3. 已知或可疑乳腺癌。4. 已知或可疑受性激素影响的癌前病变或恶性肿瘤。5. 现有或既往有肝脏肿瘤病史(良性或恶性)。6. 重度肝脏疾病。7. 活动性深静脉血栓形成，血栓栓塞性疾病，或有记录的这些疾病的病史。8. 重度高甘油三酯血症。9. 已知对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装中的任何成份过敏。尽管在治疗期间凝血因素短期内不会改变，如遇下述

注意事项一节中。 使用激素替代治疗的患者报告的其他不良反应(上市后资料)如下，但他们与戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的因果关系尚未被确认或否认: 表中所列出的反应都使用了MeDRA术语表（8.0）中最合适的术语来描述。同义语或相关情况未列出，但也应该予以考虑。下述严重不良反应尽管非常罕见，但大多数已被观察到。为谨慎起见，如出现下列任何一种情况，最好中止治疗:心血管意外和栓塞。胆汁积郁性黄疸。良性乳腺病，子宫肿瘤（如纤维瘤增加）。肝腺瘤:可能引起意外的腹腔内出血。乳溢:应检查以排除垂体腺瘤。

孕妇及哺乳期妇女用药1. HRT不适用于妊娠或哺乳期妇女。如果在本品治疗期间怀孕，必须立即终止治疗。2. 甾体类激素的大规模流行病学研究显示，妊娠前使用这类激素的妇女，其新生儿出生缺陷的风险没有增加，妊娠早期意外服用这些药物也没有致畸作用。3. 少量性激素可以在人体乳汁中分泌。

儿童用药戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装不应用于儿童。

老人用药对老年人无特殊的推荐剂量。

药物相互作用开始HRT时，应停用激素类避孕药，如果需要，应建议患者采用非激素的避孕措施。1. 药物的相互作用。(1) 长期使用肝酶诱导药物(如几种抗惊厥药和抗微生物药)能加快性激素的清除并可能降低其临床疗效。已确定有肝酶诱导特性的药物有乙内酰脲，巴比妥酸盐，扑米酮，卡马西平和利福平，可疑的药物有奥卡西平，托吡酯，非尔氨酯和灰黄霉素。最大的酶诱导作用一般不会出现在2-3周前，但这种作用在药物治疗停止后可持续至少4周。(2) 在罕见病例中已观察到，同时使用某些抗生素(如青霉素和四环素)时会出现雌二醇水平的下降。(3) 一些经过牢固结合的物质(如扑热息痛)，在吸收过程中竞争性抑制结合系统从而可能增加雌二醇的生物利用度。(4) 由于对糖耐量有影响，个别病例的口服降糖药或胰岛素的用量会发生变化。2. 与酒精的相互作用。使用HRT期间快速摄入酒精可以导致血液循环中雌二醇水平的升高。3. 对实验室检查的相互作用。性甾体激素的使用可以影响生化指标，如肝脏，甲状腺，肾上腺和肾功能，血浆(载体)蛋白水平如皮质类固醇结合球蛋白以及脂质/脂蛋白比，碳水化合物代谢指标及凝血与纤溶指标。

药物过量急性毒性研究未提示意外服用多个日治疗剂量药物有发生急性不良反应的危险。

药物毒理药效学特性
戊酸雌二醇片含有雌激素戊酸雌二醇，是人体天然雌激素17β-雌二醇的前体。使用戊酸雌二醇片期间不会抑制排卵，也基本不影响内源性激素的生成。更年期时，卵巢雌二醇分泌的减少及最终消失，导致体温调节的不稳定，引起伴随睡眠障碍及多汗的潮热，以及伴有阴道干燥，性交困难和尿失禁症状的泌尿生殖道萎缩。经常提到的但特异性较低的部分更年期综合征症状为诸如心绞痛主诉、心悸、易怒、神经质、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲丧失和关节肌肉疼痛等。激素替代治疗(HRT)可以减轻绝经妇女的许多雌激素缺乏的症状。采用适量的雌激素的HRT，如戊酸雌二醇片，可以减少骨吸收，延缓或阻止绝经后的骨丢失。当HRT中止时，骨量降低的速度与刚绝经时相仿。无证据提示HRT使骨量恢复到绝经前的水平。HRT对皮肤胶原含量及皮肤厚度也有积极的作用，并能延迟皮肤皱纹的发展。HRT改变了脂质谱。它降低了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并且可以增加高密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的水平、这种代谢效应在某程程度上可以被加入的孕激素抵消。
对于有完整子宫的妇女，推荐在一个雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片，加用一种孕激素，每周期至少10天。这可减少这些妇女子宫内膜增生的危险及伴随的腺癌危险。尚未显示在一个雌激素替代方案中加用一种孕激素会干扰雌激素对已批准的适应症的疗效。
观察性研究和妇女健康倡议(WHI)研究表明：
在使用结合马雌激素联合醋酸甲羟孕酮(MPA)进行HRT治疗的绝经后妇女中，结肠癌发病率降低。单独使用结合马雌激素的妇女健康倡议(WHI)研究中，未观察到类似的风险降低。尚不知道其他的HRT产品是否有类似的发现。


临床前安全性资料
雌二醇的毒理特征已为人所熟知。除了已经包含在其它部分的资料外，目前不再有可提供给处方医师的临床前资料。
◆致癌性
重复给药的毒理学研究，包括致肿瘤性的研究结果没有显示与人类使用相关的特殊风险。然而，必须牢记性激素能够促进一些激素依赖性组织和肿瘤的生长。
◆胚胎毒性/致畸性
戊酸雌二醇的生殖毒理学研究没有提示潜在的致畸性。由于戊酸雌二醇的使用不会造成非生理性的戊酸雌二醇血浆浓度，因此该制剂未显示对于胎儿有风险。
◆致突变性
关于17β-雌二醇的体外和体内研究没有提示致突变的潜在性。

药代动力学◆吸收
戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收和首次通过肝脏的过程中，类固醇酯分解为雌二醇和戊酸。同时，雌二醇进一步代谢为雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有约3%的雌二醇得到生物利用。食物不影响雌二醇的生物利用度。
◆分布
服药后通常4-9小时达到雌二醇的最高血清浓度，约为15pg/ml。服药后24小时内血清雌二醇浓度下降至约8pg/ml。雌二醇与白蛋白和性激素结合球蛋白(SHBG)结合。血清中未结合的雌二醇约为1-1.5%，与SHBG结合的部分为30-40%。雌二醇在单次静脉给药后的表观分布容积约为lL/kg。
◆代谢
外源性给予戊酸雌二醇的酯分解后，药物的代谢遵循内源性雌二醇的生物转化途径。雌二醇主要在肝脏代谢，但也在肝外，如肠道、肾、骨骼肌及靶器官代谢。这些过程包括雌酮、雌三醇、儿茶酚雌激素及这些化合物的硫酸盐、葡萄糖醛酸化物轭合物的形成，这些物质的雌激素活性明显降低，或甚至无雌激素活性。
◆清除
单次静脉内给药后，雌二醇的总血清清除率显示高度的变异性，范围在10-30ml/min/kg。一定量的雌二醇代谢产物可以分泌到胆汁中，进入所谓的肝肠循环。最终的雌二醇代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。
◆稳态情况
多次给药后观察到，血清雌二醇水平较单次剂量时约高2倍。雌二醇浓度的平均值在15pg/ml（最低水平）- 30pg/ml（最高水平）之间。雌酮作为一个低雌激素活性的代谢产物，血清浓度约升高8倍。硫酸雌酮浓度约升高150倍。停用戊酸雌二醇片后2—3天内，雌二醇、雌酮浓度恢复到治疗前的水平。

贮藏30℃以下贮存。