夏时属豫州，西周时为胡子国，战国时为楚地。 秦置汝阴县，属陈郡。 汉属汝南郡。 三国时属汝阴郡。 北魏武泰元年(528)属颍州。 南梁以后境内（原阜阳县）置胡城、颍阳、清丘等县，后改置颍州郡。 唐武德四年（621），更名为信州，武德六年复名为颍州。 宋政和六年（1116）属顺昌府，金改属颍州。 至元二年（1265）省汝阴县入颍州，属汝宁府。 明属凤阳府。 雍正十三年（1735）升颍州为颍州府，增设阜阳县。 1935年析阜阳县西境置临泉县。 1947年10月将阜阳县和临近几县交界处合划为阜北、阜南、阜颍、泉阳、阚町县，1948年8月成立阜阳市。 1949年，新划县、市撤销，保留阜南县，大部分并为阜阳县。 1958年成立16个人民公社。 1961年改为16区，84公社，1镇（城关镇）。 1975年12月改阜城镇为阜阳市（地辖）。 现颍州辖区属原县级阜阳县和阜阳市管辖。 1992年阜阳县和阜阳市合并设立新的县级阜阳市。 1996年1月1日，阜阳地级市成立，将县级阜阳市划分为3个县级区，设立颍州区，辖鼓楼、颍西、清河3个街道和王店、程集、西湖、九龙4个镇及三十里铺、马寨两个乡。 1996年3月撤销原颍西镇，设立颍西街道。 撤销颍南镇，设立清河街道，10月又新设立文峰街道。 1998年5月从阜南划出三合镇归颍州区管辖。 2000年2月，撤销三十里铺乡，设立三十里铺镇。 2006年10月，阜南县袁集镇划归颍州区管辖。 2007年12月，设立京九路街道，由阜阳经开区托管，2020年收归颍州区。
1948年，阜阳全境解放，建置阜阳专员公署。 1952年安徽省人民政府成立后，现颍东区辖域一直归阜阳县管辖。 1965年，建置利辛县和阜城镇，今颍东区辖域，分别归阜阳县和阜城镇管辖。 1975年12月，在阜城镇的基础上建置阜阳市（县级市）。 1992年，撤销阜阳县和阜阳市，重新组建阜阳市（县级市）。 1996年，撤销阜阳地区，设立地级阜阳市。 同时撤销县级阜阳市，设立颍东、颍州、颍泉三个区。
秦灭六国后建汝阴县。 王莽改汝阴县为汝坟县。 刘秀恢复汉朝统治，复改汝坟县为汝阴县。 从此历代县名相袭。 南宋咸淳元年（1256），废汝阴县，县地直隶颍州。 清雍正十三年（1735)，升颍州为府,州地建阜阳县。 1949年新中国成立后，阜阳行政区划变动频繁。 1975年，划阜城及其四郊，设立县级阜阳市。 1992年，县市合并成立新的县级阜阳市。 1996年，上升为地级市，阜阳市设立县级颍泉区沿用至今。
春秋时期属宋国，名鹿上，又名邢丘、廪丘。 宋襄公十三年（前639），宋国曾与齐国、楚国在此会盟，称为鹿上之盟。 战国时期属魏国，苏秦说魏襄王曰“南有新郪”，即指太和。 后归楚国。 楚考烈王十年（前253），由陈（今豫淮阳县境）迁都钜阳（今太和县境）。 秦统一后，置新阳县。 汉置细阳、乐昌、新郪。 三国时属魏。 晋废细阳。 北魏太和年间（477年-499），废宋县。 梁置陈留县。 隋（581-618）改陈留为颍阳县。 唐贞观元年（627）废颍阳，并入汝阴（今阜阳），境内置百尺镇（今原墙镇）。 宋熙宁五年（1072）于汝阴县百尺镇置万寿县。 宣和元年（1119），更名泰和县，移县治于颍河北岸（今旧县镇）。 绍兴末年陷于金。 金亡，复归宋。 元至元二年（1265），省泰和入颍州。 元大德八年（1304），复置县，县治迁于今地（今城关镇），属颍州，后属汝宁府。 明洪武三年（1370）“泰”为“太”，属南京凤阳府颍州。 清雍正二年（1724），改属亳州。 雍正十三年（1735），颍州升府，复改属颍州府。 1912年废颍州府，直属安徽省。 1914年，属淮泗道，后改安徽省第七行政督察区。 1946年，解放战争开始，县境北部属鹿毫太县，东北部属阜北县。 1947年撤销两县，仍为太和县。 1948年全境解放，成立太和县人民政府。 1949年属皖北行署阜阳专区。 1951年皖南、皖北两行署合并，恢复安徽省，属阜阳专区。 1958年12月与界首合为首太县，县治迁界首。 1959年4月，撤销首太县，恢复太和县。 1996年，阜阳撤地设市，属阜阳市，沿用至今。
1947年1月23日，建立阜南县。 1949年2月，阜南县撤归阜阳县，同年6月，成立阜南行政办事处。 1950年6月，复建阜南县，隶属安徽省阜阳专区。 1971年，改阜阳专区为阜阳地区。 1975年12月19日，属阜阳市（县级）。 1996年1月，属地级阜阳市。 2006年9月，袁集镇划入颍州区。 2013年12月，三塔集镇划入颍州区。
颍上历史悠久。 据南照镇铜台孜发现的陶器、石器等文物考证，此地为新石器时代遗址。 至迟在原始社会晚期，这里已有人类聚居。 按其沿革，远在夏商时代，属豫州。 周为“慎邑”，属楚国。 秦为“慎县”，属泗水郡。 汉高祖初，“慎”属楚王韩信封邑，信被诛，置汝南郡。 武帝置13州刺史部，“慎”属豫州部汝南郡。 新莽改“慎县”为“慎治”，汝南为汝汾。 东汉复为“慎县”，属汝阴郡。 三国时，魏景初二年（238年）划属汝阴郡。 晋怀帝时，中原大乱，晋豫州淮北地区被北方石赵夺去，“慎县”属扬州管辖。 东晋永和五年（349年）收复，仍属豫州汝阴郡。 南北朝属宋地，把山西雁门旧县侨置慎地，名为“楼烦令”（按《宋书》郡县均带官名），属豫州刺史、西汝阴太守。 将“慎县”置于南汝阴郡合肥以东，后因避讳的原因改成梁县（今肥东县梁园镇）。 齐仍为楼烦，属汝阴郡。 永元二年（500年），没于元魏，属扬州。 梁武帝六年（507年），设置下蔡、楼烦、宋3县。 下蔡、楼烦共为下蔡郡，属豫州。 宋县（今南照集以北和阜南县东部），属汝阴、戈阳2郡。 东魏以下蔡、楼烦共为下蔡郡，属扬州。 北齐以下蔡、楼烦属扬州汝阴郡。 陈楼烦县没于北周，属同北齐。 隋大业二年（606年），楼烦县改名颍上县，当时并有原下蔡（今凤台西南一带）、楼烦（慎地）2县的辖地，属豫州汝阴郡。 唐朝，属河南西道，颍州汝阴郡。 乾元元年（758年），复属颍州。 赵宋初年，属京西北路，顺昌汝阴郡。 南宋绍兴三十一年，即金世宗大定元年（1161年），金军占领顺昌，将顺昌改为颍州，辖颍上。 金元光二年（1223年），改属寿州府寿州。 元代至元二年（1265年），复置颍上县，仍属颍州。 至元三十年（1293年），属河南江北行省汴梁路汝宁府颍州。 明洪武四年（1371年）二月，属中都临濠府颍州。 洪武六年（1373年）九月，属中立府颍州。 洪武7年（1374年）八月，属凤阳府颍州。 清代顺治初，属江南左布政使司凤阳府颍州。 雍正二年（1724年），升颍州为直隶州；十三年，又升颍州府，颍上均属其辖。 民国元年（1912年）1月，裁府留县，民国3年分道，属淮泗道。 24年（1935年）废道设行政督察区，区下设县，属安徽省第七行政督察区。 29年（1940年）8月，划属第三行政督察区。 35年（1946年）属阜阳行政督察专员公署。 1947年，颍河以北的谢桥、龚集、江口、杨湖、夏桥一带，属共产党新四军领导的阚疃县民主政府。 1948年2月，颍河以南属豫皖苏分局及豫皖苏边区第四分区，成立颍阜县民主政府。 1948年4月，豫皖苏边区第六分区在颍河北岸设颍上县民主政府。 1949年1月6日，颍上解放，原边归界，成立颍上县民主政府。 1949年3月，成立中共颍上县委、颍上县民主政府，同年4月21日，划属皖北行署阜阳专员公署。 10月，颍上县民主政府改称颍上县政府，1950年8月，改称颍上县人民政府。 1952年4月12日，皖南、皖北行政公署合并，成立安徽省人民政府，阜阳仍为专员公署，辖颍上。 1954年7月，成立颍上县人民委员会。 1968年8月，“文化大革命”期间，改为颍上县革命委员会。 1980年5月15日，复名颍上县人民政府。
春秋时期楚国筑养城（阳城），是建城之始。 秦初境内北部设新阳县，在尹城子建新阳城。 南北朝沙颍河南岸筑云城。 后因境内有一沟，为颍州与陈州的分界沟，俗称界沟集。 明末因界沟为颍州边界上的首集，始名为界首集。 1947年10月，建立界首市民主政府。 1953年，撤市设县，更名为界首县。 1958年11月，与太和县合并为首太县，政府驻地界首镇。 1959年4月，与太和县分置。 1989年9月，经国务院批准撤县恢复市建制，复名为界首市。 1996年，直辖于安徽省政府，由阜阳市代管。