临床上感染性心内膜炎要和许多疾病相鉴别：
1.发热性疾病 如以发热为主要表现者，需与伤寒、败血症、结核、风湿热和系统性红斑狼疮等相鉴别。
2.心力衰竭 以心力衰竭为主要表现伴有低热或无发热者，应与心脏病并发心力衰竭相鉴别。
3.风湿性心肌炎 活动性风湿性心肌炎与本病的鉴别较困难，因二者均可有发热、贫血、血沉增快以及心脏损害，但如有栓塞、脾大、血尿、杵状指及血培养阳性，特别是二维超声心动图检查发现有较大赘生物，则支持感染性心内膜炎的诊断。
4.左房黏液瘤 有时本病和左房黏液瘤不易鉴别，但感染性心内膜炎患儿赘生物出现在左心房内少见。
5.手术后心内膜炎 需与下列两种疾病相鉴别：
(1)心包切开综合征：发生于切开心包的心脏手术后数天至数周，表现为发热，胸痛，心包腔和(或)胸腔积液，白细胞增多，血沉增快，有时发生心包填塞，需行心包穿刺排出积液。本症为自限性疾病，口服阿司匹林或激素有效。
(2)术后灌注综合征：多于体外循环后3～6周发病，临床表现有发热、纳差、肝脾大、胸腔积液及不典型淋巴细胞增多等。本症因术中用血时巨细胞包涵体病毒污染所致，亦为自限性疾病。治疗方法与心包切开综合征相同。